【商品名】艾瑞妮

【通用名】马来酸吡咯替尼片

【成份】本品活性成份为马来酸吡咯替尼

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

【功能主治】本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。该适应症是基于一项包括128例既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。

【用法用量】本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。HER2检测：在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。推荐剂量和给药方法：吡咯替尼推荐剂量为400 mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m2)，在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整：治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考。【注意事项】一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次)的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240 mg。卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。

药物相互作用所致的剂量调整：尚未开展评价吡咯替尼与其他药物之间相互作用的体内研究。如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整(参见【药物相互作用】)。特殊人群的使用儿童患者：尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。老年患者：吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限，建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量(见【老年用药】)。肝功能不全患者：目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。由于本品主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。肾功能不全患者：目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究，尚无肾功能不全患者的临床用药数据。健康受试者口服[14C]标记吡咯替尼后，不足2%的放射性物质经尿排泄，提示肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限。肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

【药理作用】药理作用吡咯替尼是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，显著抑制表皮生长因子受体(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体2(ErbB2/HER2)，半数抑制浓度(IC50)分别为5.6 nM、8.1 nM。吡咯替尼可显著抑制HER2高表达的肿瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长，IC50为1~43 nM。在多种移植瘤裸小鼠模型(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可显著抑制HER2因子驱动的肿瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，将肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。

【药代动力学】乳腺癌患者连续每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)蓄积比为1.22~1.57，连续给药未见明显蓄积。

吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续14天后，吡咯替尼AUC蓄积比近似为1，未见明显的蓄积。在每日160~400 mg剂量范围内，稳态时吡咯替尼的AUC0-24h和血药峰浓度(Cmax)基本随着给药剂量的增加而增大。

乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400 mg)联合卡培他滨，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为4.0~5.0小时。每日400 mg吡咯替尼平均Cmax约为170 ng/mL。

【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由吡咯替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。安全性特征概述大约有564例受试者在临床试验中接受了吡咯替尼单药或联合给药，其中有约186例接受了盲态下的吡咯替尼治疗。已在131例HER2阳性的复发或转移性乳腺癌受试者中评价了吡咯替尼不同剂量下单药或联合卡培他滨的安全性。吡咯替尼与卡培他滨联用的安全性数据主要来自一项包括128例既往接受过和未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验，该研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400 mg每日1次)联合卡培他滨(1000 mg/m2，每日2次)治疗，中位药物持续治疗时间为14.3月(范围：2月- 21月)。10.8%的患者吡咯替尼减量使用。

吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见(≥20%)的不良反应包括胃肠道反应(腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎)、皮肤反应(手足综合征)、代谢及营养类疾病(食欲下降、低钾血症)、肝胆系统疾病(血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]升高)、全身反应(乏力)、血液系统疾病(血红蛋白降低、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低)。发生率>2%的3级及以上不良反应包括手足综合征、腹泻、白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、呕吐、皮疹、高甘油三酯血症和AST升高。导致中断或停止吡咯替尼治疗

【注意事项】腹泻：腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。II期研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9%，主要以1~2级为主，15.4%的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。（详见说明书）

【禁忌】已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

【孕妇及哺乳期用药】孕妇

目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的相关资料。动物试验中观察到对胚胎的毒性。建议育龄女性在接受吡咯替尼治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间使用吡咯替尼，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。

哺乳期妇女

本品是否经乳汁排泄的动物试验正在进行中，尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳期妇女在接受吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。

【儿童用药】目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。

【老年用药】吡咯替尼用于65岁及以上患者的经验有限。在I、II期临床试验中接受吡咯替尼单药或联合卡培他滨治疗的131例复发或转移性乳腺癌患者中，仅有3例患者年龄大于65岁，无超过70岁的患者。

【药物相互作用】目前未进行体内药物相互用药研究。根据体外研究结果，吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢，与CYP3A4的强诱导剂(例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合并使用时，因可能降低吡咯替尼的系统暴露，潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合并使用时，因可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。参见【用法用量】。

【药物过量】在临床试验中未报告过吡咯替尼药物过量的案例。在吡咯替尼I期剂量爬坡临床试验中，确定的最大耐受剂量(MTD)为400 mg /天，II期和III期临床试验中最高给药剂量为400 mg/天。在吡咯替尼Ⅰ期剂量爬坡临床试验中，有2例患者使用吡咯替尼单药的最高爬坡剂量达480 mg/天(高于II期和III期试验的使用剂量400 mg /天)，2例患者分别于用药第1、2天发生了3级腹泻，均为剂量限制性毒性，经抗腹泻治疗后恢复。其中1例患者还发生了3级恶心、2级呕吐。

目前尚无已知的用于吡咯替尼药物过量的解毒剂。对吡咯替尼药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

【包装规格】计(1)80 mg;(2)160mg。

【贮藏】密封，在25oC以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

【有效期】12个月。

【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司

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